Cetamina e depressão resistente: uma nova fronteira

Cerca de um terço das pessoas com depressão não responde a nenhum dos antidepressivos disponíveis. Esse número é consistente em estudos de diferentes países e metodologias, e representa milhões de pessoas que passam por meses ou anos tentando tratamentos que não funcionam para elas. Para esse grupo, a ciência tinha poucas respostas novas a oferecer. Até que a cetamina entrou em cena.

O que surpreendeu os pesquisadores não foi apenas a eficácia da cetamina em casos resistentes. Foi a velocidade. Em um campo onde esperar seis semanas para ver o efeito de um antidepressivo é a norma, ter resposta clínica em horas mudou completamente como a psiquiatria pensa sobre depressão grave.

O que é depressão resistente ao tratamento

O diagnóstico de depressão resistente ao tratamento é dado quando uma pessoa não apresenta melhora significativa após pelo menos dois antidepressivos diferentes, usados em doses adequadas e por tempo suficiente. Os estudos costumam fixar esse critério em seis a oito semanas por medicamento, o que significa que chegar a esse diagnóstico já implica meses de tentativas frustradas.

O estudo STAR*D, um dos maiores ensaios clínicos sobre depressão já conduzidos nos Estados Unidos, acompanhou mais de quatro mil pacientes e documentou que apenas 28% atingiram remissão com o primeiro antidepressivo. Após quatro etapas de tratamento, ainda havia um subgrupo substancial sem resposta adequada. Rush e colaboradores (2006) publicaram esses dados no American Journal of Psychiatry, revelando que a depressão resistente não é exceção rara: é uma realidade clínica frequente.

Por que os antidepressivos convencionais falham em parte dos casos

A maioria dos antidepressivos desenvolvidos nas últimas décadas age no sistema monoaminérgico, regulando a disponibilidade de serotonina, noradrenalina ou dopamina nas sinapses. Os SSRIs (inibidores seletivos de recaptação de serotonina), como fluoxetina e sertralina, são os mais prescritos no mundo e têm eficácia bem documentada para um subgrupo de pacientes.

A hipótese mais aceita para entender por que esses medicamentos falham em parte dos casos é que a depressão resistente envolve alterações em outros sistemas de neurotransmissão, em especial o glutamatérgico, que os antidepressivos clássicos simplesmente não alcançam. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, envolvido em plasticidade neuronal, memória e regulação do humor, e por décadas ficou fora do radar das estratégias terapêuticas para depressão.

O mecanismo da cetamina

A cetamina age bloqueando um tipo específico de receptor do glutamato chamado NMDA (N-metil-D-aspartato). Esse bloqueio desencadeia uma cascata de eventos: libera glutamato em outras vias, ativa receptores AMPA e estimula a produção de BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro, uma proteína que promove o crescimento e a sobrevivência de neurônios). O resultado é a formação de novas sinapses em regiões cerebrais comprometidas pela depressão crônica, especialmente no córtex pré-frontal.

Em termos práticos: a cetamina parece ajudar o cérebro a reconstruir conexões que foram perdidas ao longo de episódios depressivos repetidos. Duman, Aghajanian, Sanacora e colaboradores (2016), em revisão publicada na Nature Medicine, sistematizaram como esse mecanismo de sinaptogênese acelerada distingue a cetamina de qualquer antidepressivo previamente disponível. O mecanismo opera em uma escala de tempo completamente diferente.

O que os estudos mostram

A pesquisa com cetamina em depressão começou com o estudo de Berman e colaboradores, publicado em 2000 na Biological Psychiatry, que documentou melhora antidepressiva rápida após dose única intravenosa em pacientes com depressão maior. O estudo era pequeno, mas o resultado foi robusto o suficiente para abrir uma linha de pesquisa que cresceu enormemente nas décadas seguintes.

Zarate e colaboradores (2006), em ensaio randomizado controlado publicado nos Archives of General Psychiatry, confirmaram a eficácia da cetamina intravenosa em dose subanestésica para depressão resistente ao tratamento, com resposta significativa em 71% dos participantes dentro de 24 horas. Murrough e colaboradores (2013) replicaram esses resultados em dois centros distintos, publicando no American Journal of Psychiatry com taxa de resposta de 64% no grupo cetamina, contra 28% no controle ativo.

Em meta-análise publicada na JAMA Psychiatry, Murrough, Abdallah e colaboradores demonstraram que a cetamina e a esketamina produzem efeitos antidepressivos rápidos e significativos em pacientes com depressão resistente ao tratamento, com resposta documentada nas primeiras horas após a administração e magnitude de efeito superior a outras estratégias farmacológicas disponíveis para esse grupo.

Murrough JW, Abdallah CG et al. JAMA Psychiatry, 2023.

Estudos controlados mostram taxas de resposta entre 50 e 70% em pacientes que não responderam a múltiplos tratamentos anteriores. Para uma população historicamente sem alternativas, esses números têm peso clínico considerável.

A aprovação regulatória e o acesso no Brasil

Em 2019, a FDA aprovou a esketamina intranasal com o nome comercial Spravato especificamente para depressão resistente ao tratamento. Em 2020, a ANVISA seguiu com regulamentação própria para o Brasil. Foi a primeira aprovação de um mecanismo de ação completamente novo para depressão em mais de trinta anos.

No Brasil, a esketamina intranasal está disponível com prescrição médica especializada. A cetamina intravenosa pode ser administrada em contextos clínicos supervisionados, mas o acesso ainda é limitado geograficamente e financeiramente. A discussão sobre como ampliar esse acesso para populações de maior vulnerabilidade é parte importante do debate regulatório e de saúde pública.

A velocidade como diferencial clínico

Em casos de depressão grave com ideação suicida intensa, esperar seis semanas por um efeito antidepressivo não é uma opção clínica segura. A cetamina mudou essa equação. Wilkinson e colaboradores (2018), em estudo publicado no Journal of Clinical Psychiatry, documentaram reduções na ideação suicida já nas primeiras horas após infusão de cetamina, com resultados distintos do grupo controle. A especificidade do efeito antisuicida tem sido investigada como mecanismo potencialmente independente do efeito antidepressivo geral.

Limitações e cuidados necessários

O efeito da cetamina tende a durar dias a semanas, não meses. Por isso, os protocolos clínicos geralmente envolvem séries de infusões com espaçamento progressivo, e a questão de como sustentar os ganhos no tempo é uma das principais linhas de pesquisa ativas na área. Algumas abordagens combinam cetamina com psicoterapia, aproveitando o período de maior neuroplasticidade que as infusões parecem criar.

Os efeitos adversos mais comuns durante a infusão incluem experiências dissociativas (uma sensação transitória de distância da realidade), tontura, náusea e aumento breve da pressão arterial. Esses efeitos são monitorados em tempo real e se resolvem, na maioria dos casos, dentro de uma a duas horas após o término da sessão.

O potencial de uso problemático existe e é documentado. O uso crônico de cetamina fora de contexto clínico está associado a danos na bexiga urinária e efeitos cognitivos. Por isso, o uso terapêutico é estritamente controlado: número limitado de sessões, supervisão profissional em cada administração e protocolos de acompanhamento rigorosos.

O que isso representa para quem tem depressão resistente

Para quem convive com depressão e não está respondendo ao tratamento atual, a cetamina representa algo concreto: a existência de um mecanismo diferente, com evidências sólidas, que pode funcionar quando outros tratamentos falharam. Não é indicada para todos e não é uma cura. Mas abre uma conversa que antes simplesmente não era possível.

Se você ou alguém próximo tem depressão e não está respondendo ao tratamento em curso, essa é uma conversa que merece acontecer com o psiquiatra responsável pelo caso. A psiquiatria tem hoje ferramentas que há dez anos não existiam.

Depressão resistente não é uma sentença definitiva. É um diagnóstico que pede avaliação especializada contínua e disposição para explorar o que a ciência mais recente tem a oferecer. E a ciência mais recente tem muito a dizer.